重磅消息：FDA批準(zhǔn)首個依據(jù)生物標(biāo)志物劃分的抗腫瘤療法

來自5月23日FDA官網(wǎng)的消息，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了默沙東的PD-1抗體Keytruda用于治療所有攜帶修補(bǔ)錯配缺陷（dMMR）的無法手術(shù)/轉(zhuǎn)移實(shí)體瘤。這是FDA歷史上第一次按照基因缺陷而不是發(fā)病組織批準(zhǔn)抗癌藥物，反映監(jiān)管部門對腫瘤藥物的新認(rèn)識。 

FDA藥物評價和研究中心血液學(xué)和腫瘤藥物辦公室主任、腫瘤創(chuàng)新中心主任Richard Pazdur博士表示：“這是抗癌史上一個重要的進(jìn)步。到目前為止，F(xiàn)DA一直依據(jù)癌癥的發(fā)病部位（如肺癌、乳腺癌）批準(zhǔn)治療方法?，F(xiàn)在我們第一次基于腫瘤生物標(biāo)志物而不是腫瘤原始位置批準(zhǔn)了一種新藥。”

Keytruda是一種人源化的單克隆抗體，通過增加機(jī)體免疫系統(tǒng)的能力來幫助檢測和對抗腫瘤細(xì)胞。Keytruda可有效阻斷PD-1受體及其配體PD-L1和PD-L2之間的相互作用，從而活化T淋巴細(xì)胞，狙擊腫瘤細(xì)胞。在目前被批準(zhǔn)的適應(yīng)癥中，Keytruda以每三周30分鐘的靜脈內(nèi)輸注形式給藥。注射用Keytruda存在于100毫克的一次性使用小瓶中。

dMMR的發(fā)現(xiàn)源自Keytruda在CRC的一個二期臨床試驗(yàn)。2015年ASCO默沙東公布了dMMR作為一個生物標(biāo)記對Keytruda在CRC病人應(yīng)答的影響。有MMR缺陷病人應(yīng)答率為62%，而MMR正常患者應(yīng)答率為0%。這令dMMR成為比PD-L1還可靠的生物標(biāo)記。顯然后來前瞻性測定dMMR也更好富集了應(yīng)答人群，Keytruda這個廣譜適應(yīng)癥去年11月獲得FDA優(yōu)先審批。 

傳統(tǒng)的腫瘤診斷和治療是根據(jù)發(fā)病組織，此前所有藥物都是按發(fā)病組織批準(zhǔn)。隨著人類基因組的破解和我們對腫瘤發(fā)生理解的深入，針對特定致癌基因的所謂“籃子試驗(yàn)”（basket trials）也悄然興起。這種針對致癌基因的治療在一定程度上很容易理解。如同警察打擊犯罪分子，小偷有小偷的治理辦法、毒販有毒販的治理辦法，這些辦法應(yīng)該和罪犯在紐約還是在北京關(guān)系不大。當(dāng)然實(shí)際情況要復(fù)雜得多。不同組織的生物環(huán)境和伴隨變異不同，目標(biāo)基因在不同組織腫瘤發(fā)生、發(fā)展的作用也不同。如果考慮腫瘤微環(huán)境的其它組分，那么情況會更復(fù)雜。比如PD-1抗體目前在前列腺癌幾乎無效。 

2015年第一個根據(jù)BRAFV600變異的非惡黑實(shí)體瘤綜合試驗(yàn)結(jié)果發(fā)表，標(biāo)志者腫瘤治療開始從組織為中心向基因?yàn)橹行膬A斜。現(xiàn)在美國癌癥研究院正在進(jìn)行一個針對包括EGFR、HER2等30多個致癌基因的籃子試驗(yàn)（NCI-MATCH），試驗(yàn)結(jié)果會幫助我們了解這個治療策略的可靠性。有意思的是雖然靶向療法理論上最適合按基因分類治療，臨床試驗(yàn)也早就開始，但是免疫療法卻成為第一個上市的非組織特異抗癌藥物。 

去年Keytruda傳來好消息：膀胱癌3期成功，Keytruda的臨床開發(fā)計(jì)劃包括了涉及30多種腫瘤類型的360多個臨床試驗(yàn)，其中近200項(xiàng)試驗(yàn)是Keytruda與其他癌癥治療方案的結(jié)合使用。針對泌尿生殖系癌癥適應(yīng)癥來說，默沙東在膀胱癌領(lǐng)域中擁有最大的免疫腫瘤學(xué)臨床開發(fā)項(xiàng)目。

上周Keytruda又獲批聯(lián)合臨床上最常用的一種化療方案【培美曲賽（pemetrexed，品牌名：Alimta，力比泰，禮來研發(fā)）+卡鉑（carboplatin），pem/carbo】，用于轉(zhuǎn)移性非鱗狀非小細(xì)胞肺癌（non-squamous NSCLC）患者的一線治療，無論患者PD-L1表達(dá)情況如何。

這一批準(zhǔn)使Keytruda成為首個用于組合療法治療轉(zhuǎn)移性非鱗狀非小細(xì)胞肺癌的PD-L1免疫療法。Keytruda與培美曲賽/卡鉑（pem/carbo）聯(lián)合用藥方案，將為更龐大的肺癌患者提供一種重要的一線治療選擇。同時，此次批準(zhǔn)使Keytruda成為首個也是唯一一個可同時作為一種單藥療法和組合療法用于治療轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌的PD-1免疫療法。

安全性方面，Keytruda治療相關(guān)的免疫介導(dǎo)不良反應(yīng)包括：肺炎、腸炎、肝炎、腎炎以及內(nèi)分泌疾病的發(fā)生。根據(jù)不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度，Keytruda應(yīng)暫緩或停止治療，并在適當(dāng)時候給予皮質(zhì)類固醇激素治療。此外，Keytruda也可能導(dǎo)致嚴(yán)重的或危及生命的輸液相關(guān)反應(yīng)。因此，在給予Keytruda輸液治療時，應(yīng)監(jiān)視患者輸液相關(guān)反應(yīng)的癥狀和體征，對于3級或4級反應(yīng)，應(yīng)停止輸注并永久停止Keytruda治療。

根據(jù)Keytruda的作用機(jī)制，將該藥用于懷孕的患者治療可能會對胎兒造成傷害。具有生育潛力的女性患者，在接受治療前，應(yīng)告知該藥對胎兒的潛在危害。